La sede anatomica dove tutto ciò avviene è l’ovaio, che inoltre ha anche la funzione di conservarli nel tempo come anche di produrre una certa quota di ormoni sessuali che determinano, in fase puberale, lo sviluppo dei caratteri femminili. Le ovaie sono composte da due parti:
- La midollare, interna, formata da tessuto connettivo ricco di vasi sanguigni;
- La corticale, esterna, che invece consta di un tessuto granuloso che ospita i follicoli ovarici, le strutture che hanno al loro interno le cellule germinali primordiali.
Mediamente, circa 400mila di queste cellule sono presenti nell’ovaio già alla nascita e durante l’intera vita fertile della donna produrranno circa 500 ovociti, potenzialmente fecondabili.
Con l’avvento dell’ovulazione poi, l’ovocita maturo viene espulso dal follicolo e può così interagire con l’eventuale spermatozoo che, durante la sua corsa, ha raggiunto la tuba di Falloppio. È proprio qui che avviene la fecondazione, iniziando il processo di sviluppo dello zigote e nel frattempo, muovendosi verso l’utero per la successiva fase, l’attecchimento.
Questi complessi processi di sviluppo e reclutamento follicolare si realizzano solo in una finestra temporale precisa, ossia dalla pubertà alla menopausa. Infatti, a partire dai 40 anni, la fertilità va inevitabilmente a ridursi, a causa della perdita in numero e qualità degli ovociti, in particolare di quelli che rimangono in quiescenza per tempi più lunghi essendo sottoposti a danni maggiori.
Risulta quindi di fondamentale importanza la salute generale delle ovaie per garantire che i processi detti fino ad ora, possano realizzarsi nella maniera più corretta possibile, soprattutto con l’avanzare degli anni.
Da cosa dipende la qualità degli ovociti?
Come detto, la qualità degli ovociti è un parametro cruciale per il successo riproduttivo e spesso essa dipende dalla sua singola programmazione genetica ed epigenetica. In particolare, l’integrità del citoscheletro (l’impalcatura strutturale della cellula) e la corretta funzionalità dei mitocondri giocano un ruolo fondamentale nella formazione del fuso mitotico durante la replicazione cellulare e quindi garantiscono la corretta partizione dei cromosomi tra le singole copie, impedendo disordini.
Infatti, uno dei difetti più comuni correlato proprio a questa delicata fase, in un ovocita definito di bassa qualità, è proprio la produzione di ovociti aneuploidi, cioè con un numero errato di cromosomi e quindi esposto a conseguenti arresti nella maturazione.
Inoltre, il citoscheletro controlla in maniera indiretta il flusso e le oscillazioni di calcio nella cellula che sono essenziali per l’inizio dello sviluppo.
Nella società di oggi, ancora di più che nel passato, le donne per motivazioni personali o lavorative, non riescono ad avere una gravidanza subito, ma tendono rinviarla ad un’età più avanzata, con l’inevitabile conseguenza di poter avere a disposizione solo pochi ovociti e anche di qualità più scarsa.
In realtà, queste evenienze non sono solo appannaggio delle donne più mature, ma possono presentarsi anche nei soggetti più giovani, solitamente se esposte a fattori ambientali di rischio, come l’inquinamento o stili di vita sregolati. Tutto ciò, infatti, può impattare negativamente sulla salute di organi e tessuti in generale e nello specifico anche sull’ovaio. Su quest’organo però si possono concentrare anche altri fattori come quelli ereditari, infettivi o endocrini che possono portare anche a quadri patologici seri come l’insufficienza ovarica prematura o un invecchiamento precoce delle ovaie, tutte situazioni da indagare in una paziente giovane che non riesce ad avere figli.
Numerosi studi scientifici hanno dimostrato come l’ovaio sia, sotto un certo punto di vista, fuori dalla norma: esso tende ad invecchiare quasi il 50% più velocemente rispetto ad altri organi, probabilmente per una strategia della natura volta ad impedire una possibile gravidanza in età più avanzata, visti soprattutto i correlati rischi materno-fetali.
Inoltre, la nostra specie, prevede che il piccolo riceva per un certo periodo della sua vita le cosiddette “cure parentali” e dunque, in un’epoca in cui la vita media dell’uomo era molto più bassa di quella odierna, queste non potevano essere garantite se la gravidanza fosse sopraggiunta troppo in avanti con l’età. Il sistema si è dunque evoluto per avere la massima efficienza e il minor rischio.
Come viene controllata la qualità degli ovociti?
Per valutare la qualità degli ovociti è necessario eseguire tutta una batteria di esami del sangue ricercando in particolare una serie di ormoni, come:
- Estradiolo;
- Ormone antimullerano o AMH;
- FSH;
- LH;
A questi possiamo anche affiancare l’esecuzione di un’ecografia, con la quale possiamo valutare lo stato delle singole ovaie ma anche effettuare la cosiddetta conta dei follicoli antrali. Questi metodi forniscono al ginecologo un quadro generale sulla quantità e funzionalità delle cellule germinali.
Tutto ciò può essere eseguito anche come test di valutazione pre-fecondazione in vitro: si prelevano gli ovociti e si osservano al microscopio, valutandone le caratteristiche morfologiche.
Viene osservato il citoplasma, lo strato più esterno e il corpo polare. Il citoplasma dovrebbe apparire omogeneo e privo di granuli; la presenza di vacuoli, un colore più scuro e la deformazione sono considerati tutti segni di una scarsa qualità ovocitaria.
Come possiamo migliorare la qualità degli ovociti?
Generalmente, la maggior parte delle donne con tali problemi, tende a recarsi in centri di procreazione medicalmente assistita (PMA), dove è possibile anche imbattersi in frequenti fallimenti in quanto il problema risiede proprio nella qualità degli ovociti impiegati.
In questi casi, infatti, dove si ha una scarsa quantità e qualità ovocitaria, si consiglia di intraprendere un percorso leggermente diverso che è quello della fecondazione eterologa tramite ovodonazione. Questo approccio permette infatti di sviare il problema, impiegando ovociti migliori aumentando sensibilmente le probabilità di successo.
Purtroppo, questa tecnica non viene sempre accolta dalle pazienti, per ragioni sociali, psicologiche ed economiche.
Per questo motivo, gli orizzonti sui trattamenti della qualità ovocitaria si sono molto espansi negli ultimi anni, raggiungendo dei buoni risultati.
Recenti studi si sono indirizzati al mantenimento di una fertilità femminile con lo scopo di ritardare o eliminare l’invecchiamento ovarico tramite le più moderne conoscenze in campo biotecnologico, in grado di riparare i danni o sostituire le cellule non funzionanti.
Tra le terapie ad oggi più accettate e proposte dai vari centri, c’è il ringiovanimento ovarico e il relativo migliorazione della qualità degli ovociti tramite l’impiego del plasma ricco in piastrine (PRP). Le piastrine contengono al loro interno più di 30 fattori di crescita e questo è il motivo per cui, ad oggi, in medicina, il PRP è impiegato in molti campi per accelerare la guarigione e la ripresa funzionale, come per esempio in ortopedia nelle lesioni tendinee. L’obiettivo è quello di estendere l’impiego anche in campo ginecologico e della fertilità, sfruttando queste potenzialità: questo preparato, se iniettato nell’ovaio, dovrebbe infatti essere in grado di portare ad una riattivazione dei follicoli quiescenti. Questo perché le cellule staminali, se esposte al corretto stimolo, possono differenziarsi in ovociti maturi.
Inoltre, sembra possibile fare qualcosa anche nelle condizioni di insufficienza ovarica. Da alcuni studi condotti sui topi, è emerso che nelle femmine adulte esiste una riserva ovarica fissa paragonabile a quella presente nei maschi e che garantisce loro una produzione più continuativa di cellule germinali. Queste sono dette cellule staminale ovogoniche o CSO. Queste cellule sono in grado di replicarsi e generare spontaneamente cellule simil ovocitarie. In particolare, la speranza è quella di poter utilizzare questa straordinaria risorsa tramite trapianti in grado di modulare e migliorare la qualità degli ovociti.
Quindi, se da un lato, le opzioni appena viste si concentrano sul ringiovanire indirettamente l’ovaio, dall’altro si possono utilizzare anche approcci che puntano direttamente sulla qualità degli ovociti superstiti.
È ben noto in medicina che una disfunzione mitocondriale può impattare sulla funzione ovocitaria; quindi, si è ipotizzato che parte della buona riuscita dell’azione delle CSO sia dovuto alla quota di mitocondri sani che sono presenti. Alcuni studi hanno infatti dimostrato che l’iniezione di mitocondri prelevati da CSO della paziente, avevano dato risultati incoraggianti anche dopo passati fallimenti di fecondazione in vitro. Ciò che si è osservato è stato soprattutto una forte riduzione di aneuploidie e malformazioni congenite, quindi tutte situazioni secondarie all’invecchiamento ovocitario.
Oltre ai mitocondri, è possibile trasferire anche il citoplasma: dal punto di vista biologico si pensa che il citoplasma trasferito possa correggere i difetti cellulari presenti, andando a “diluire” i fattori dannosi.
Di recente scoperta è anche il ruolo giocato dal mio-inositolo sulla qualità ovocitaria, soprattutto in quelle pazienti con diagnosi di sindrome dell’ovaio policistico o PCOS. Il mio-inositolo è una componente fisiologica del liquido follicolare fondamentale per lo sviluppo del nucleo e del citoplasma dell’ovocita. Aggiungere questa sostanza ai terreni di coltura, sembra favorire la progressione delle divisioni cellulari.
Inoltre, è emerso che anche gli embrioni derivanti da questi trattamenti risultavano avere una qualità migliore, in termini di sviluppo e capacità di accrescimento.
Alla luce di questi risultati, gli valori di mio-inositolo si associano a migliore qualità ovocitaria e maggiore probabilità di corretta gravidanza.
Ultima frontiera è quella dell’impiego della melatonina. È considerato da tutti l’ormone del ritmo sonno-veglia, scandendo quindi le fase di addormentamento e quelli di veglia. Recentemente però si è visto che fa molto di più: risulta in grado di migliorare la qualità ovocitaria grazie alle sue naturali proprietà antiossidanti, eliminando i radicali liberi dannosi per le cellule, che si accumulano con l’invecchiamento.
Nell’essere umano, però, i suoi effetti benefici sull’ossidazione, sulla maturazione nucleare e in generale il tasso di gravidanze positive, possono essere raggiunti solo con somministrazioni a basse dosi. I buoni risultati sono emersi anche in donne che avevano avuto ripetuti fallimenti di PMA a causa della scarsa qualità ovocitaria.
